Tiempo después de haber dejado la presidencia, López Mateos fue invitado por el presidente Gustavo Díaz Ordaz para presidir el Comité Organizador de los XIX Juegos Olímpicos en la ciudad de México. Renunció al cargo ya que en 1965 le sobrevino un ataque cerebral. Sus médicos de cabecera habían atribuido los intensos dolores a un caso agudo de migraña, pero esta vez los neurólogos Patricio Beltrán Goñi y Gregorio González Mariscal corrigieron el diagnóstico: se trataba de un aneurisma cerebral.
Pidieron la presencia de su maestro, el doctor William Poppen de Boston, quien operó a López Mateos en el hospital Santa Fe de la Ciudad de México el 26 de noviembre de 1965. López Mateos padecía de siete aneurismas.
La inmovilización de su cuerpo avanzó con rapidez. Pronto perdió el habla a causa de una traqueotomía y llegó a ser necesario el uso de aparatos ortopédicos. Durante dos años vivió en estado vegetativo. Murió a las 16:30 del lunes 22 de septiembre de 1969 en la Ciudad de México, sumido en el silencio y el dolor. Fue enterrado en el Panteón Jardín de la Ciudad de México. Años después, el presidente Carlos Salinas de Gortari mandó exhumar sus restos para depositarlos en un monumento erigido en su honor en Atizapán de Zaragoza, Estado de México.
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